Die Studie von Wissenschaftlern des Wellcome Sanger Institute, des Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute und Mitarbeitern wird heute (1. Juni) in der Zeitschrift veröffentlicht Natur, und schlägt eine neue Theorie des Alterns vor.

Alle menschlichen Zellen erwerben im Laufe des Lebens genetische Veränderungen, die als somatische Mutationen bekannt sind. Das Altern wird wahrscheinlich durch die Anhäufung mehrerer Arten von Schäden an unseren Zellen im Laufe der Zeit verursacht, wobei eine Theorie besagt, dass der Aufbau somatischer Mutationen dazu führt, dass die Zellen zunehmend ihre Funktionsreserve verlieren. Derzeit ist jedoch unklar, wie eine solche allmähliche Anhäufung molekularer Schäden zu einer abrupten Verschlechterung der Funktion unserer Organe nach dem 70. Lebensjahr führen könnte.

Um diesen Alterungsprozess zu untersuchen, untersuchte das Team vom Wellcome Sanger Institute, dem Cambridge Stammzellinstitut und Mitarbeiter untersuchten die Produktion von Blutzellen aus dem Knochenmark und analysierten 10 Personen im Alter von Neugeborenen bis hin zu älteren Menschen. Sie sequenzierten die gesamten Genome von 3,579 Blutstammzellen und identifizierten alle in jeder Zelle enthaltenen somatischen Mutationen. Das Team nutzte dies, um „Stammbäume“ der Blutstammzellen jeder Person zu rekonstruieren, die zum ersten Mal einen unvoreingenommenen Blick auf die Beziehungen zwischen Blutzellen und wie sich diese Beziehungen im Laufe des menschlichen Lebens verändern.

Die Forscher fanden heraus, dass sich diese „Stammbäume“ nach dem 70. Lebensjahr dramatisch veränderten. Die Produktion von Blutzellen bei Erwachsenen unter 65 Jahren belief sich auf 20,000 bis 200,000 Stammzellen, von denen jede in etwa gleichen Mengen beitrug. Im Gegensatz dazu war die Blutproduktion bei Personen über 70 Jahren sehr ungleich. Ein reduzierter Satz expandierter Stammzellklone – nur 10 bis 20 – trug bei jeder untersuchten älteren Person bis zur Hälfte zur gesamten Blutproduktion bei. Diese hochaktiven Stammzellen hatten sich im Laufe des Lebens dieser Person zunehmend vermehrt, verursacht durch eine seltene Untergruppe von somatischen Mutationen, die als „Treibermutationen“ bekannt sind.

Diese Ergebnisse veranlassten das Team, ein Modell vorzuschlagen, in dem altersbedingte Veränderungen der Blutproduktion von somatischen Mutationen herrühren, die dazu führen, dass „egoistische“ Stammzellen das Knochenmark bei älteren Menschen dominieren. Dieses Modell mit der stetigen Einführung von Treibermutationen, die das Wachstum funktionell veränderter Klone über Jahrzehnte verursachen, erklärt den dramatischen und unvermeidlichen Wechsel zu einer reduzierten Vielfalt von Blutzellpopulationen nach dem 70. Lebensjahr. Welche Klone dominant werden, ist von Person zu Person unterschiedlich. Daher erklärt das Modell auch die Schwankungen des Krankheitsrisikos und anderer Merkmale bei älteren Erwachsenen. Eine zweite Studie, ebenfalls heute veröffentlicht in Natur, untersucht, wie verschiedene individuelle Treibermutationen die Zellwachstumsraten im Laufe der Zeit beeinflussen.

Dr. Emily Mitchell, Assistenzärztin für Hämatologie am Addenbrooke's Hospital, Doktorandin am Wellcome Sanger Institute und leitende Forscherin der Studie, sagte: „Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Vielfalt der Blutstammzellen im höheren Alter aufgrund der positiven Selektion von schnellerem Wachstum verloren geht Klone mit Treibermutationen. Diese Klone „übertreffen“ die langsamer wachsenden. In vielen Fällen hat diese erhöhte Fitness auf Stammzellenebene wahrscheinlich ihren Preis – ihre Fähigkeit, funktionsfähige reife Blutzellen zu produzieren, ist beeinträchtigt, was den beobachteten altersbedingten Funktionsverlust im Blutsystem erklärt.“

Dr. Elisa Laurenti, Assistenzprofessorin und Wellcome Royal Society Sir Henry Dale Fellow am Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute an der University of Cambridge und gemeinsame leitende Forscherin dieser Studie, sagte: „Faktoren wie chronische Entzündungen, Rauchen, Infektionen und Chemotherapie bewirkt früheres Wachstum von Klonen mit krebstreibenden Mutationen. Wir sagen voraus, dass diese Faktoren auch den altersbedingten Rückgang der Vielfalt der Blutstammzellen vorantreiben. Es ist möglich, dass es Faktoren gibt, die diesen Prozess ebenfalls verlangsamen könnten. Wir haben jetzt die spannende Aufgabe, herauszufinden, wie diese neu entdeckten Mutationen die Blutfunktion bei älteren Menschen beeinflussen, damit wir lernen können, wie wir das Krankheitsrisiko minimieren und ein gesundes Altern fördern können.“

Dr. Peter Campbell, Leiter des Programms für Krebs, Alterung und somatische Mutation am Wellcome Sanger Institute und leitender Forscher der Studie, sagte: „Wir haben zum ersten Mal gezeigt, wie stetig sich anhäufende Mutationen im Laufe des Lebens zu einer Katastrophe führen und unvermeidliche Veränderung der Blutzellpopulationen nach dem 70. Lebensjahr. Das Superspannende an diesem Modell ist, dass es auch in anderen Organsystemen Anwendung finden kann. Wir sehen diese egoistischen Klone mit Treibermutationen, die sich mit dem Alter in vielen anderen Geweben des Körpers ausbreiten – wir wissen, dass dies das Krebsrisiko erhöhen kann, aber es könnte auch zu anderen funktionellen Veränderungen im Zusammenhang mit dem Alter beitragen.“

Diese Forschung wurde von Wellcome und der William B. Harrison Foundation finanziert.

Geschichte Quelle:

Materialien Zur Verfügung gestellt von Wellcome Trust Sanger Institut. Hinweis: Der Inhalt kann für Stil und Länge bearbeitet werden.

Journal Referenz:

1. Emily Mitchell, Michael Spencer Chapman, Nicholas Williams, Kevin J. Dawson, Nicole Mende, Emily F. Calderbank, Hyunchul Jung, Thomas Mitchell, Tim HH Coorens, David H. Spencer, Heather Machado, Henry Lee-Six, Megan Davies, Daniel Hayler, Margarete A. Fabre, Krishnaa Mahbubani, Federico Abascal, Alex Cagan, George S. Vassiliou, Joanna Baxter, Inigo Martincorena, Michael R. Stratton, David G. Kent, Krishna Chatterjee, Kourosh Saeb Parsy, Anthony R. Green, Jyoti Nangalia, Elisa Laurenti & Peter J. Campbell. Klonale Dynamik der Hämatopoese über die menschliche Lebensspanne. Natur, 2022 DOI: 10.1038 / s41586-022-04786-y