L'étude, menée par des scientifiques du Wellcome Sanger Institute, du Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute et de collaborateurs, est publiée aujourd'hui (1er juin) dans la revue Nature, et propose une nouvelle théorie du vieillissement.

Toutes les cellules humaines acquièrent des modifications génétiques tout au long de la vie, appelées mutations somatiques. Le vieillissement est probablement causé par l'accumulation de plusieurs types de dommages à nos cellules au fil du temps, une théorie étant que l'accumulation de mutations somatiques fait que les cellules perdent progressivement leur réserve fonctionnelle. Cependant, on ignore actuellement comment une telle accumulation progressive de dommages moléculaires pourrait se traduire par une détérioration brutale du fonctionnement de nos organes après l'âge de 70 ans.

Pour étudier ce processus de vieillissement, l'équipe du Wellcome Sanger Institute, le Cambridge Institut des cellules souches et ses collaborateurs ont étudié la production de cellules sanguines à partir de la moelle osseuse, en analysant 10 individus dont l'âge allait des nouveau-nés aux personnes âgées. Ils ont séquencé les génomes entiers de 3,579 XNUMX cellules souches sanguines, identifiant toutes les mutations somatiques contenues dans chaque cellule. L'équipe l'a utilisé pour reconstruire des «arbres généalogiques» des cellules souches sanguines de chaque personne, montrant, pour la première fois, une vision impartiale des relations entre les cellules sanguines et de la façon dont ces relations changent tout au long de la vie humaine.

Les chercheurs ont découvert que ces "arbres généalogiques" changeaient radicalement après l'âge de 70 ans. La production de cellules sanguines chez les adultes de moins de 65 ans est passée de 20,000 200,000 à 70 10 cellules souches, dont chacune a contribué en quantités à peu près égales. En revanche, la production de sang chez les individus âgés de plus de 20 ans était très inégale. Un ensemble réduit de clones de cellules souches expansées - aussi peu que XNUMX à XNUMX - a contribué jusqu'à la moitié de toute la production de sang chez chaque personne âgée étudiée. Ces cellules souches hautement actives se sont progressivement multipliées tout au long de la vie de cette personne, en raison d'un sous-ensemble rare de mutations somatiques appelées « mutations motrices ».

Ces découvertes ont conduit l'équipe à proposer un modèle dans lequel les modifications de la production sanguine associées à l'âge proviennent de mutations somatiques provoquant la domination de cellules souches «égoïstes» dans la moelle osseuse chez les personnes âgées. Ce modèle, avec l'introduction régulière de mutations motrices qui provoquent la croissance de clones fonctionnellement altérés au fil des décennies, explique le passage dramatique et inévitable à une diversité réduite des populations de cellules sanguines après l'âge de 70 ans. Les clones qui deviennent dominants varient d'une personne à l'autre, et donc le modèle explique également la variation observée dans le risque de maladie et d'autres caractéristiques chez les personnes âgées. Une deuxième étude, également publiée aujourd'hui dans Nature, explore comment différentes mutations motrices individuelles affectent les taux de croissance cellulaire au fil du temps.

Le Dr Emily Mitchell, registraire d'hématologie à l'hôpital d'Addenbrooke, doctorante à l'Institut Wellcome Sanger et chercheuse principale de l'étude, a déclaré : « Nos résultats montrent que la diversité des cellules souches sanguines se perd avec l'âge en raison de la sélection positive des cellules à croissance plus rapide. clones avec des mutations de pilote. Ces clones « surpassent » les clones à croissance plus lente. Dans de nombreux cas, cette forme physique accrue au niveau des cellules souches a probablement un coût - leur capacité à produire des cellules sanguines matures fonctionnelles est altérée, expliquant ainsi la perte de fonction liée à l'âge observée dans le système sanguin.

Le Dr Elisa Laurenti, professeure adjointe et Wellcome Royal Society Sir Henry Dale Fellow au Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute de l'Université de Cambridge, et chercheuse principale conjointe sur cette étude, a déclaré: «Des facteurs tels que l'inflammation chronique, le tabagisme, l'infection et la chimiothérapie provoquent une croissance plus précoce des clones porteurs de mutations cancérigènes. Nous prévoyons que ces facteurs favorisent également le déclin de la diversité des cellules souches sanguines associé au vieillissement. Il est possible que certains facteurs ralentissent également ce processus. Nous avons maintenant la tâche passionnante de comprendre comment ces mutations nouvellement découvertes affectent la fonction sanguine chez les personnes âgées, afin que nous puissions apprendre à minimiser le risque de maladie et à promouvoir un vieillissement en bonne santé.

Le Dr Peter Campbell, responsable du programme sur le cancer, le vieillissement et les mutations somatiques au Wellcome Sanger Institute et chercheur principal sur l'étude, a déclaré : « Nous avons montré, pour la première fois, comment l'accumulation constante de mutations tout au long de la vie conduit à une catastrophe catastrophique. et le changement inévitable des populations de cellules sanguines après l'âge de 70 ans. Ce qui est super excitant avec ce modèle, c'est qu'il pourrait bien s'appliquer également à d'autres systèmes d'organes. Nous voyons ces clones égoïstes avec des mutations conductrices se développer avec l'âge dans de nombreux autres tissus du corps - nous savons que cela peut augmenter le risque de cancer, mais cela pourrait également contribuer à d'autres changements fonctionnels associés au vieillissement.

Cette recherche a été financée par Wellcome et la Fondation William B Harrison.

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Matériaux fourni par Institut Wellcome Trust Sanger. Remarque: Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

Référence du journal:

1. Emily Mitchell, Michael Spencer Chapman, Nicholas Williams, Kevin J. Dawson, Nicole Mende, Emily F. Calderbank, Hyunchul Jung, Thomas Mitchell, Tim HH Coorens, David H. Spencer, Heather Machado, Henry Lee-Six, Megan Davies, Daniel Hayler, Margarete A. Fabre, Krishnaa Mahbubani, Federico Abascal, Alex Cagan, George S. Vassiliou, Joanna Baxter, Inigo Martincorena, Michael R. Stratton, David G. Kent, Krishna Chatterjee, Kourosh Saeb Parsy, Anthony R. Green, Jyoti Nangalia, Elisa Laurenti et Peter J. Campbell. Dynamique clonale de l'hématopoïèse tout au long de la vie humaine. Nature, 2022 DOI: 10.1038 / s41586-022-04786-y