O estudo, realizado por cientistas do Wellcome Sanger Institute, do Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute e colaboradores, foi publicado hoje (1 de junho) na revista Nature e sugere uma nova teoria do envelhecimento.

Todas as células humanas adquirem alterações genéticas ao longo da vida, conhecidas como mutações somáticas. É provável que o envelhecimento seja causado pelo acúmulo de vários tipos de danos em nossas células ao longo do tempo, com uma teoria de que o acúmulo de mutações somáticas faz com que as células percam progressivamente a reserva funcional. No entanto, atualmente não está claro como esse acúmulo gradual de danos moleculares pode se traduzir na deterioração abrupta do funcionamento de nossos órgãos após os 70 anos de idade.

Para investigar esse processo de envelhecimento, a equipe do Instituto Wellcome Sanger, do Instituto de Células-Tronco de Cambridge e colaboradores estudou a produção de células sanguíneas na medula óssea, analisando 10 indivíduos com idades variando de recém-nascidos a idosos. Eles sequenciaram os genomas completos de 3,579 células-tronco sanguíneas, identificando todas as mutações somáticas contidas em cada célula. A equipe usou isso para reconstruir "árvores genealógicas" das células-tronco sanguíneas de cada pessoa, mostrando, pela primeira vez, uma visão imparcial das relações entre as células sanguíneas e como essas relações mudam ao longo da vida humana.

Os pesquisadores descobriram que essas “árvores genealógicas” mudaram drasticamente após a idade de 70 anos. A produção de células sanguíneas em adultos com menos de 65 anos passou de 20,000 a 200,000 células-tronco, cada uma das quais contribuiu em quantidades aproximadamente iguais. Em contraste, a produção de sangue em indivíduos com mais de 70 anos foi muito desigual. Um conjunto reduzido de clones de células-tronco expandidas - apenas 10 a 20 - contribuiu com metade de toda a produção de sangue em cada indivíduo idoso estudado. Essas células-tronco altamente ativas se expandiram progressivamente em número ao longo da vida dessa pessoa, causadas por um subconjunto raro de mutações somáticas conhecidas como "mutações de driver".

Essas descobertas levaram a equipe a propor um modelo no qual as alterações na produção de sangue associadas à idade decorrem de mutações somáticas que fazem com que células-tronco "egoístas" dominem a medula óssea em idosos. Esse modelo, com a introdução gradual de mutações condutoras que causam o crescimento de clones funcionalmente alterados ao longo de décadas, explica a mudança drástica e inevitável para a redução da diversidade das populações de células sanguíneas após os 70 anos. Quais clones se tornam dominantes varia de pessoa para pessoa, e, portanto, o modelo também explica a variação observada no risco de doenças e em outras características em adultos mais velhos. Um segundo estudo, também publicado hoje na Nature , explora como diferentes mutações condutoras individuais afetam as taxas de crescimento celular ao longo do tempo.

Emily Mitchell, Hematology Registrar no Addenbrooke's Hospital, PhD Student no Wellcome Sanger Institute e principal pesquisadora do estudo, disse: “Nossas descobertas mostram que a diversidade de células-tronco do sangue é perdida na velhice devido à seleção positiva clones com mutações de driver. Esses clones 'superam' os de crescimento mais lento. Em muitos casos, esse aumento da aptidão no nível das células-tronco provavelmente tem um custo – sua capacidade de produzir células sanguíneas maduras funcionais é prejudicada, explicando assim a perda de função observada no sistema sanguíneo relacionada à idade”.

Elisa Laurenti, professora assistente e membro da Wellcome Royal Society Sir Henry Dale no Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute da Universidade de Cambridge, e pesquisadora sênior conjunta neste estudo, disse: “Fatores como inflamação crônica, tabagismo, infecção e quimioterapia causa o crescimento precoce de clones com mutações cancerígenas. Prevemos que esses fatores também antecipam o declínio na diversidade de células-tronco do sangue associado ao envelhecimento. É possível que existam fatores que possam retardar esse processo também. Agora temos a emocionante tarefa de descobrir como essas mutações recém-descobertas afetam a função sanguínea em idosos, para que possamos aprender como minimizar o risco de doenças e promover o envelhecimento saudável”.

Peter Campbell, chefe do Programa de Câncer, Envelhecimento e Mutação Somática do Instituto Wellcome Sanger e pesquisador sênior do estudo, disse: “Mostramos, pela primeira vez, como o acúmulo constante de mutações ao longo da vida leva a uma catástrofe e mudanças inevitáveis ​​nas populações de células sanguíneas após os 70 anos. O que é super empolgante nesse modelo é que ele também pode ser aplicado em outros sistemas de órgãos. Vemos esses clones egoístas com mutações de driver se expandindo com a idade em muitos outros tecidos do corpo – sabemos que isso pode aumentar o risco de câncer, mas também pode estar contribuindo para outras mudanças funcionais associadas ao envelhecimento.”

Esta pesquisa foi financiada pela Wellcome e pela William B Harrison Foundation.

Fonte da história:

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Referência do periódico :

1. Emily Mitchell, Michael Spencer Chapman, Nicholas Williams, Kevin J. Dawson, Nicole Mende, Emily F. Calderbank, Hyunchul Jung, Thomas Mitchell, Tim HH Coorens, David H. Spencer, Heather Machado, Henry Lee-Six, Megan Davies, Daniel Hayler, Margarete A. Fabre, Krishnaa Mahbubani, Federico Abascal, Alex Cagan, George S. Vassiliou, Joanna Baxter, Inigo Martincorena, Michael R. Stratton, David G. Kent, Krishna Chatterjee, Kourosh Saeb Parsy, Anthony R. Green, Jyoti Nangalia, Elisa Laurenti & Peter J. Campbell. Dinâmica clonal da hematopoiese ao longo da vida humana. Natureza2022 DOI: 10.1038 / s41586-022-04786-y