การศึกษาโดยนักวิทยาศาสตร์ที่สถาบัน Wellcome Sanger, Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute และผู้ทำงานร่วมกัน ได้รับการตีพิมพ์ในวันนี้ (1 มิถุนายน) ในวารสาร ธรรมชาติและเสนอทฤษฎีใหม่ของการแก่ชรา

เซลล์ของมนุษย์ทั้งหมดได้รับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมตลอดชีวิต เรียกว่าการกลายพันธุ์ของโซมาติก การแก่ชรามีแนวโน้มที่จะเกิดจากการสะสมของความเสียหายหลายประเภทต่อเซลล์ของเราเมื่อเวลาผ่านไป โดยทฤษฎีหนึ่งคือการสร้างการกลายพันธุ์ของโซมาติกทำให้เซลล์สูญเสียการสำรองการทำงานอย่างค่อยเป็นค่อยไป อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบันยังไม่ชัดเจนว่าการสะสมของความเสียหายระดับโมเลกุลอย่างค่อยเป็นค่อยไปนั้นอาจส่งผลต่อการเสื่อมสภาพอย่างกะทันหันในการทำงานของอวัยวะของเราหลังจากอายุ 70 ​​ปีได้อย่างไร

เพื่อตรวจสอบกระบวนการชรานี้ ทีมงานจาก Wellcome Sanger Institute, Cambridge สถาบันสเต็มเซลล์ และผู้ร่วมงานได้ศึกษาการผลิตเซลล์เม็ดเลือดจากไขกระดูก วิเคราะห์ 10 คน ที่มีอายุตั้งแต่แรกเกิดจนถึงผู้สูงอายุ พวกเขาจัดลำดับจีโนมทั้งหมดของเซลล์ต้นกำเนิดจากเลือด 3,579 เซลล์ โดยระบุการกลายพันธุ์ของโซมาติกทั้งหมดที่มีอยู่ในแต่ละเซลล์ ทีมงานใช้สิ่งนี้เพื่อสร้าง 'แผนภูมิต้นไม้' ของสเต็มเซลล์ในเลือดของแต่ละคนขึ้นใหม่ ซึ่งเป็นครั้งแรกที่แสดงให้เห็นมุมมองที่เป็นกลางของความสัมพันธ์ระหว่างเซลล์เม็ดเลือด และความสัมพันธ์เหล่านี้เปลี่ยนแปลงไปตลอดอายุขัยของมนุษย์อย่างไร

นักวิจัยพบว่า 'ต้นไม้ครอบครัว' เหล่านี้เปลี่ยนไปอย่างมากหลังจากอายุ 70 ​​ปี การผลิตเซลล์เม็ดเลือดในผู้ใหญ่อายุต่ำกว่า 65 ปีมาจากเซลล์ต้นกำเนิด 20,000 ถึง 200,000 เซลล์ ซึ่งแต่ละเซลล์มีส่วนในปริมาณที่เท่ากันโดยประมาณ ในทางตรงกันข้าม การผลิตเลือดในผู้ที่มีอายุมากกว่า 70 ปีนั้นไม่เท่ากันอย่างมาก ชุดเซลล์ต้นกำเนิดขยายที่ลดลง - มีเพียง 10 ถึง 20 ชุด - มีส่วนทำให้การผลิตเลือดมากถึงครึ่งหนึ่งในผู้สูงอายุทุกคนที่ศึกษา เซลล์ต้นกำเนิดที่มีการเคลื่อนไหวสูงเหล่านี้ได้เพิ่มจำนวนขึ้นเรื่อยๆ ตลอดชีวิตของบุคคลนั้น เกิดจากชุดย่อยของการกลายพันธุ์ของโซมาติกที่หายากซึ่งเรียกว่า 'การกลายพันธุ์ของไดรเวอร์'

การค้นพบนี้ทำให้ทีมวิจัยเสนอแบบจำลองที่การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุในการผลิตเลือดมาจากการกลายพันธุ์ของโซมาติก ซึ่งทำให้เซลล์ต้นกำเนิด 'เห็นแก่ตัว' ครอบงำไขกระดูกในผู้สูงอายุ โมเดลนี้มีการแนะนำการกลายพันธุ์ของไดรเวอร์อย่างต่อเนื่องซึ่งทำให้เกิดการเติบโตของโคลนที่เปลี่ยนแปลงการทำงานในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา อธิบายถึงการเปลี่ยนแปลงที่น่าทึ่งและหลีกเลี่ยงไม่ได้ในการลดความหลากหลายของประชากรเซลล์เม็ดเลือดหลังจากอายุ 70 ​​​​ปี โคลนที่มีลักษณะเด่นแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล ดังนั้น แบบจำลองนี้จึงอธิบายความผันแปรที่พบในความเสี่ยงต่อโรคและลักษณะอื่นๆ ในผู้สูงอายุด้วย การศึกษาที่สองซึ่งตีพิมพ์ในวันนี้เช่นกันใน ธรรมชาติสำรวจว่าการกลายพันธุ์ของไดรเวอร์แต่ละรายการที่แตกต่างกันส่งผลต่ออัตราการเติบโตของเซลล์อย่างไรเมื่อเวลาผ่านไป

ดร. Emily Mitchell นายทะเบียนโลหิตวิทยาที่โรงพยาบาล Addenbrooke นักศึกษาระดับปริญญาเอกที่ Wellcome Sanger Institute และหัวหน้านักวิจัยในการศึกษากล่าวว่า "ผลการวิจัยของเราแสดงให้เห็นว่าความหลากหลายของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดหายไปในวัยสูงอายุอันเนื่องมาจากการเลือกการเติบโตที่รวดเร็ว โคลนที่มีการกลายพันธุ์ของไดรเวอร์ โคลนเหล่านี้ 'เอาชนะ' ตัวที่โตช้ากว่า ในหลายกรณีความฟิตที่เพิ่มขึ้นในระดับเซลล์ต้นกำเนิดน่าจะมีค่าใช้จ่าย ความสามารถในการผลิตเซลล์เม็ดเลือดที่ทำหน้าที่เต็มที่นั้นบกพร่อง ดังนั้นการอธิบายการสูญเสียการทำงานที่เกี่ยวข้องกับอายุในระบบเลือดที่สังเกตได้”

Dr Elisa Laurenti ผู้ช่วยศาสตราจารย์และ Wellcome Royal Society Sir Henry Dale Fellow จาก Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute ที่มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ และนักวิจัยอาวุโสร่วมในการศึกษานี้ กล่าวว่า "ปัจจัยต่างๆ เช่น การอักเสบเรื้อรัง การสูบบุหรี่ การติดเชื้อและ เคมีบำบัดทำให้เกิดการเติบโตของโคลนก่อนหน้านี้ด้วยการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง เราคาดการณ์ว่าปัจจัยเหล่านี้ยังส่งผลให้ความหลากหลายของสเต็มเซลล์ในเลือดที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพลดลงด้วย เป็นไปได้ว่ามีปัจจัยที่อาจทำให้กระบวนการนี้ช้าลงเช่นกัน ตอนนี้เรามีงานที่น่าตื่นเต้นในการค้นหาว่าการกลายพันธุ์ที่ค้นพบใหม่เหล่านี้ส่งผลต่อการทำงานของเลือดในผู้สูงอายุอย่างไร ดังนั้นเราจึงสามารถเรียนรู้วิธีลดความเสี่ยงต่อโรคและส่งเสริมการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี”

ดร.ปีเตอร์ แคมป์เบลล์ หัวหน้าโครงการ Cancer, Aging and Somatic Mutation ที่ Wellcome Sanger Institute และนักวิจัยอาวุโสด้านการศึกษากล่าวว่า “เราได้แสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกว่าการกลายพันธุ์ที่สะสมอย่างต่อเนื่องตลอดชีวิตนำไปสู่หายนะได้อย่างไร และการเปลี่ยนแปลงของจำนวนเซลล์เม็ดเลือดอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้หลังจากอายุ 70 ​​ปี สิ่งที่น่าตื่นเต้นมากเกี่ยวกับแบบจำลองนี้คือโมเดลนี้สามารถนำไปใช้กับระบบอวัยวะอื่นๆ ได้เช่นกัน เราเห็นโคลนที่เห็นแก่ตัวเหล่านี้ที่มีการกลายพันธุ์ของไดรเวอร์ที่ขยายตัวตามอายุในเนื้อเยื่ออื่น ๆ ของร่างกาย เรารู้ว่าสิ่งนี้สามารถเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งได้ แต่ก็อาจส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงการทำงานอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการแก่ชราด้วย”

งานวิจัยนี้ได้รับทุนจาก Wellcome และมูลนิธิ William B Harrison

เรื่องราวที่มา:

วัสดุ ให้บริการโดย สถาบัน Wellcome Trust Sanger. หมายเหตุ: อาจมีการแก้ไขเนื้อหาสำหรับรูปแบบและความยาว

การอ้างอิงวารสาร:

1. Emily Mitchell, Michael Spencer Chapman, Nicholas Williams, Kevin J. Dawson, Nicole Mende, Emily F. Calderbank, Hyunchul Jung, Thomas Mitchell, Tim HH Coorens, David H. Spencer, Heather Machado, Henry Lee-Six, Megan Davies, Daniel Hayler, Margarete A. Fabre, Krishnaa Mahbubani, Federico Abascal, Alex Cagan, George S. Vassiliou, Joanna Baxter, Inigo Martincorena, Michael R. Stratton, David G. Kent, Krishna Chatterjee, Kourosh Saeb Parsy, Anthony R. Green, Jyoti Nangalia, Elisa Laurenti และ Peter J. Campbell พลวัตของโคลนของเม็ดเลือดตลอดอายุขัยของมนุษย์. ธรรมชาติ, 2022 DOI: 10.1038 / s41586-022-04786-Y