งานวิจัยชิ้นนี้ ซึ่งดำเนินการโดยนักวิทยาศาสตร์จากสถาบันเวลล์คัม แซงเกอร์ สถาบันเซลล์ต้นกำเนิดเวลล์คัม-เอ็มอาร์ซี เคมบริดจ์ และผู้ร่วมงาน ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารNature ในวันนี้ (1 มิถุนายน) และเสนอทฤษฎีใหม่เกี่ยวกับการแก่ชรา

เซลล์ของมนุษย์ทั้งหมดได้รับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมตลอดชีวิต เรียกว่าการกลายพันธุ์ของโซมาติก การแก่ชรามีแนวโน้มที่จะเกิดจากการสะสมของความเสียหายหลายประเภทต่อเซลล์ของเราเมื่อเวลาผ่านไป โดยทฤษฎีหนึ่งคือการสร้างการกลายพันธุ์ของโซมาติกทำให้เซลล์สูญเสียการสำรองการทำงานอย่างค่อยเป็นค่อยไป อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบันยังไม่ชัดเจนว่าการสะสมของความเสียหายระดับโมเลกุลอย่างค่อยเป็นค่อยไปนั้นอาจส่งผลต่อการเสื่อมสภาพอย่างกะทันหันในการทำงานของอวัยวะของเราหลังจากอายุ 70 ​​ปีได้อย่างไร

เพื่อศึกษาถึงกระบวนการชราภาพนี้ ทีมวิจัยจากสถาบันเวลล์คัม แซงเกอร์สถาบันสเต็มเซลล์ เคมบริดจ์ และผู้ร่วมงาน ได้ศึกษาการผลิตเซลล์เม็ดเลือดจากไขกระดูก โดยวิเคราะห์บุคคล 10 คน ที่มีอายุตั้งแต่แรกเกิดจนถึงผู้สูงอายุ พวกเขาถอดรหัสจีโนมทั้งหมดของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด 3,579 เซลล์ และระบุการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมทั้งหมดที่มีอยู่ในแต่ละเซลล์ จากนั้นทีมงานได้ใช้ข้อมูลนี้ในการสร้าง "แผนผังลำดับวงศ์ตระกูล" ของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดของแต่ละบุคคล ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างเซลล์เม็ดเลือดและวิธีที่ความสัมพันธ์เหล่านี้เปลี่ยนแปลงไปตลอดช่วงชีวิตของมนุษย์เป็นครั้งแรกอย่างเป็นกลาง

นักวิจัยพบว่า 'ต้นไม้ครอบครัว' เหล่านี้เปลี่ยนไปอย่างมากหลังจากอายุ 70 ​​ปี การผลิตเซลล์เม็ดเลือดในผู้ใหญ่อายุต่ำกว่า 65 ปีมาจากเซลล์ต้นกำเนิด 20,000 ถึง 200,000 เซลล์ ซึ่งแต่ละเซลล์มีส่วนในปริมาณที่เท่ากันโดยประมาณ ในทางตรงกันข้าม การผลิตเลือดในผู้ที่มีอายุมากกว่า 70 ปีนั้นไม่เท่ากันอย่างมาก ชุดเซลล์ต้นกำเนิดขยายที่ลดลง - มีเพียง 10 ถึง 20 ชุด - มีส่วนทำให้การผลิตเลือดมากถึงครึ่งหนึ่งในผู้สูงอายุทุกคนที่ศึกษา เซลล์ต้นกำเนิดที่มีการเคลื่อนไหวสูงเหล่านี้ได้เพิ่มจำนวนขึ้นเรื่อยๆ ตลอดชีวิตของบุคคลนั้น เกิดจากชุดย่อยของการกลายพันธุ์ของโซมาติกที่หายากซึ่งเรียกว่า 'การกลายพันธุ์ของไดรเวอร์'

ผลการค้นพบเหล่านี้ทำให้ทีมวิจัยเสนอแบบจำลองที่อธิบายว่าการเปลี่ยนแปลงในการผลิตเม็ดเลือดที่เกี่ยวข้องกับอายุเกิดจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่ทำให้เซลล์ต้นกำเนิดที่ "เห็นแก่ตัว" เข้ามาครอบงำไขกระดูกในผู้สูงอายุ แบบจำลองนี้ ร่วมกับการค่อยๆ เกิดขึ้นของการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดการเติบโตของโคลนที่เปลี่ยนแปลงการทำงานไปตลอดหลายทศวรรษ อธิบายถึงการเปลี่ยนแปลงอย่างมากและหลีกเลี่ยงไม่ได้ไปสู่ความหลากหลายของประชากรเซลล์เม็ดเลือดที่ลดลงหลังจากอายุ 70 ​​ปี โคลนใดที่จะกลายเป็นโคลนเด่นนั้นแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล ดังนั้นแบบจำลองนี้จึงอธิบายถึงความแปรปรวนที่พบในความเสี่ยงต่อโรคและลักษณะอื่นๆ ในผู้สูงอายุได้เช่นกัน การศึกษาชิ้นที่สองซึ่งตีพิมพ์ในวารสารNature ในวันนี้เช่นกัน สำรวจว่าการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงแต่ละชนิดส่งผลต่ออัตราการเติบโตของเซลล์อย่างไรเมื่อเวลาผ่านไป

ดร. Emily Mitchell นายทะเบียนโลหิตวิทยาที่โรงพยาบาล Addenbrooke นักศึกษาระดับปริญญาเอกที่ Wellcome Sanger Institute และหัวหน้านักวิจัยในการศึกษากล่าวว่า "ผลการวิจัยของเราแสดงให้เห็นว่าความหลากหลายของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดหายไปในวัยสูงอายุอันเนื่องมาจากการเลือกการเติบโตที่รวดเร็ว โคลนที่มีการกลายพันธุ์ของไดรเวอร์ โคลนเหล่านี้ 'เอาชนะ' ตัวที่โตช้ากว่า ในหลายกรณีความฟิตที่เพิ่มขึ้นในระดับเซลล์ต้นกำเนิดน่าจะมีค่าใช้จ่าย ความสามารถในการผลิตเซลล์เม็ดเลือดที่ทำหน้าที่เต็มที่นั้นบกพร่อง ดังนั้นการอธิบายการสูญเสียการทำงานที่เกี่ยวข้องกับอายุในระบบเลือดที่สังเกตได้”

Dr Elisa Laurenti ผู้ช่วยศาสตราจารย์และ Wellcome Royal Society Sir Henry Dale Fellow จาก Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute ที่มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ และนักวิจัยอาวุโสร่วมในการศึกษานี้ กล่าวว่า "ปัจจัยต่างๆ เช่น การอักเสบเรื้อรัง การสูบบุหรี่ การติดเชื้อและ เคมีบำบัดทำให้เกิดการเติบโตของโคลนก่อนหน้านี้ด้วยการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง เราคาดการณ์ว่าปัจจัยเหล่านี้ยังส่งผลให้ความหลากหลายของสเต็มเซลล์ในเลือดที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพลดลงด้วย เป็นไปได้ว่ามีปัจจัยที่อาจทำให้กระบวนการนี้ช้าลงเช่นกัน ตอนนี้เรามีงานที่น่าตื่นเต้นในการค้นหาว่าการกลายพันธุ์ที่ค้นพบใหม่เหล่านี้ส่งผลต่อการทำงานของเลือดในผู้สูงอายุอย่างไร ดังนั้นเราจึงสามารถเรียนรู้วิธีลดความเสี่ยงต่อโรคและส่งเสริมการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี”

ดร.ปีเตอร์ แคมป์เบลล์ หัวหน้าโครงการ Cancer, Aging and Somatic Mutation ที่ Wellcome Sanger Institute และนักวิจัยอาวุโสด้านการศึกษากล่าวว่า “เราได้แสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกว่าการกลายพันธุ์ที่สะสมอย่างต่อเนื่องตลอดชีวิตนำไปสู่หายนะได้อย่างไร และการเปลี่ยนแปลงของจำนวนเซลล์เม็ดเลือดอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้หลังจากอายุ 70 ​​ปี สิ่งที่น่าตื่นเต้นมากเกี่ยวกับแบบจำลองนี้คือโมเดลนี้สามารถนำไปใช้กับระบบอวัยวะอื่นๆ ได้เช่นกัน เราเห็นโคลนที่เห็นแก่ตัวเหล่านี้ที่มีการกลายพันธุ์ของไดรเวอร์ที่ขยายตัวตามอายุในเนื้อเยื่ออื่น ๆ ของร่างกาย เรารู้ว่าสิ่งนี้สามารถเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งได้ แต่ก็อาจส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงการทำงานอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการแก่ชราด้วย”

งานวิจัยนี้ได้รับทุนจาก Wellcome และมูลนิธิ William B Harrison

เรื่องราวที่มา:

เอกสารนี้จัดทำโดยWellcome Trust Sanger Instituteหมายเหตุ: เนื้อหาอาจมีการแก้ไขเพื่อความเหมาะสมด้านรูปแบบและความยาว

อ้างอิงจากวารสาร :

1. Emily Mitchell, Michael Spencer Chapman, Nicholas Williams, Kevin J. Dawson, Nicole Mende, Emily F. Calderbank, Hyunchul Jung, Thomas Mitchell, Tim HH Coorens, David H. Spencer, Heather Machado, Henry Lee-Six, Megan Davies, Daniel Hayler, Margarete A. Fabre, Krishnaa Mahbubani, Federico Abascal, Alex Cagan, George S. Vassiliou, Joanna Baxter, Inigo Martincorena, Michael R. Stratton, David G. Kent, Krishna Chatterjee, Kourosh Saeb Parsy, Anthony R. Green, Jyoti Nangalia, Elisa Laurenti และ Peter J. Campbell พลวัตของโคลนของเม็ดเลือดตลอดอายุขัยของมนุษย์. ธรรมชาติ, 2022 DOI: 10.1038 / s41586-022-04786-Y