该研究由 Wellcome Sanger 研究所、Wellcome-MRC 剑桥干细胞研究所的科学家和合作者共同完成，今天（1 月 XNUMX 日）发表在期刊上 自然，并提出了一种新的衰老理论。

所有人类细胞在整个生命过程中都会发生遗传变化，称为体细胞突变。 随着时间的推移，我们的细胞会累积多种类型的损伤，从而导致衰老，其中一种理论是体细胞突变的积累会导致细胞逐渐失去功能储备。 然而，目前尚不清楚这种分子损伤的逐渐积累如何转化为 70 岁后我们的器官功能突然恶化。

为了研究这一衰老过程，来自剑桥大学 Wellcome Sanger 研究所的团队 干细胞研究所 和合作者研究了骨髓中血细胞的产生，分析了 10 个年龄从新生儿到老年人的个体。 他们对 3,579 个造血干细胞的全基因组进行了测序，确定了每个细胞中包含的所有体细胞突变。 该团队使用它来重建每个人的造血干细胞的“家谱”，首次展示了对血细胞之间关系以及这些关系在人类生命周期中如何变化的公正观点。

研究人员发现，这些“家谱”在 70 岁之后发生了巨大变化。 65 岁以下成年人的血细胞产生来自 20,000 到 200,000 个干细胞，每个干细胞的贡献量大致相等。 相比之下，70 岁以上的人的血液产量非常不平等。 一组减少的扩增干细胞克隆——少至 10 到 20 个——在所研究的每个老年人中贡献了多达一半的血液生产。 这些高活性干细胞的数量在该人的一生中逐渐扩大，这是由一种罕见的体细胞突变子集引起的，称为“驱动突变”。

这些发现促使研究小组提出了一个模型，其中与年龄相关的血液生成变化来自体细胞突变，导致“自私”干细胞在老年人的骨髓中占主导地位。 这个模型，随着驱动突变的稳定引入，导致功能改变的克隆在几十年内的增长，解释了 70 岁后血细胞群体多样性减少的戏剧性和不可避免的转变。哪些克隆占主导地位因人而异，因此，该模型还解释了老年人疾病风险和其他特征的变化。 第二项研究，今天也发表在 自然，探索不同的个体驱动突变如何随着时间的推移影响细胞生长速率。

Addenbrooke 医院血液学注册主任、Wellcome Sanger 研究所博士生、该研究的首席研究员 Emily Mitchell 博士说：“我们的研究结果表明，由于积极选择生长更快的血液干细胞，血液干细胞的多样性在老年时会丧失。具有驱动突变的克隆。 这些克隆“胜过”生长较慢的克隆。 在许多情况下，这种在干细胞水平上增加的适应性可能是有代价的——它们产生功能性成熟血细胞的能力受损，因此解释了观察到的与年龄相关的血液系统功能丧失。”

剑桥大学 Wellcome-MRC 剑桥干细胞研究所助理教授兼 Wellcome Royal Society Sir Henry Dale 研究员、这项研究的联合高级研究员 Elisa Laurenti 博士说：“慢性炎症、吸烟、感染和化学疗法导致具有癌症驱动突变的克隆的早期生长。 我们预测这些因素也会导致与衰老相关的血液干细胞多样性下降。 也有可能有一些因素可能会减慢这个过程。 我们现在有一项令人兴奋的任务，即弄清楚这些新发现的突变如何影响老年人的血液功能，这样我们就可以学习如何将疾病风险降到最低并促进健康老龄化。”

Wellcome Sanger 研究所癌症、衰老和体细胞突变项目负责人、该研究的高级研究员 Peter Campbell 博士说：“我们第一次表明，在整个生命中稳定地积累突变会导致灾难性的70 岁后血细胞数量不可避免的变化。这个模型最令人兴奋的是，它也可能适用于其他器官系统。 我们看到这些带有驱动突变的自私克隆在身体的许多其他组织中随着年龄的增长而扩大——我们知道这会增加患癌症的风险，但它也可能导致与衰老相关的其他功能变化。”

这项研究由 Wellcome 和威廉 B 哈里森基金会资助。

故事来源：

材料 提供 惠康信托桑格研究所. 注意：内容可能样式和长度进行编辑。

期刊参考:

1. 艾米莉·米切尔、迈克尔·斯宾塞·查普曼、尼古拉斯·威廉姆斯、凯文·J·道森、妮可·门德、艾米丽·F·卡尔德班克、Hyunchul Jung、托马斯·米切尔、蒂姆·HH·库伦斯、大卫·H·斯宾塞、希瑟·马查多、亨利·李-六、梅根·戴维斯、丹尼尔海勒、玛格丽特 A. 法布尔、克里希纳·马布巴尼、费德里科·阿巴斯卡尔、亚历克斯·卡根、乔治·S·瓦西里乌、乔安娜·巴克斯特、伊尼戈·马丁科雷纳、迈克尔·R·斯特拉顿、大卫·G·肯特、克里希纳·查特吉、库罗什·萨布·帕西、安东尼·R·格林、乔蒂Nangalia、Elisa Laurenti 和 Peter J. Campbell。 人类一生中造血的克隆动力学. 自然，2022 DOI： 10.1038 / s41586-022 - 04786-Y