Исследование ученых из Института Wellcome Sanger, Кембриджского института стволовых клеток Wellcome-MRC и их сотрудников опубликовано сегодня (1 июня) в журнале природаи предлагает новую теорию старения.

Все клетки человека в течение жизни приобретают генетические изменения, известные как соматические мутации. Старение, вероятно, будет вызвано накоплением множества типов повреждений наших клеток с течением времени, согласно одной из теорий, что накопление соматических мутаций приводит к постепенной утрате клетками функционального резерва. Однако в настоящее время неясно, как такое постепенное накопление молекулярных повреждений может привести к резкому ухудшению функционирования наших органов после 70 лет.

Чтобы исследовать этот процесс старения, команда из Института Wellcome Sanger, Кембриджского Институт стволовых клеток и сотрудники изучали производство клеток крови из костного мозга, анализируя 10 человек в возрасте от новорожденных до пожилых людей. Они секвенировали полные геномы 3,579 стволовых клеток крови, идентифицировав все соматические мутации, содержащиеся в каждой клетке. Команда использовала это для реконструкции «генеалогических деревьев» стволовых клеток крови каждого человека, впервые показав беспристрастное представление о взаимоотношениях между клетками крови и о том, как эти отношения меняются на протяжении всей жизни человека.

Исследователи обнаружили, что эти «родословные» резко изменились после 70 лет. Производство клеток крови у взрослых в возрасте до 65 лет составляло от 20,000 200,000 до 70 10 стволовых клеток, каждая из которых вносила примерно равный вклад. Напротив, производство крови у лиц старше 20 лет было очень неравномерным. Сокращенный набор расширенных клонов стволовых клеток — всего от XNUMX до XNUMX — способствовал половине всего производства крови у каждого изученного пожилого человека. Эти высокоактивные стволовые клетки постепенно увеличивались в количестве на протяжении всей жизни этого человека, что было вызвано редким набором соматических мутаций, известных как «драйверные мутации».

Эти результаты побудили команду предложить модель, в которой возрастные изменения в производстве крови происходят из-за соматических мутаций, заставляющих «эгоистичные» стволовые клетки доминировать в костном мозге у пожилых людей. Эта модель с неуклонным введением драйверных мутаций, вызывающих рост функционально измененных клонов на протяжении десятилетий, объясняет драматический и неизбежный сдвиг в сторону уменьшения разнообразия популяций клеток крови после 70 лет. Какие клоны становятся доминирующими, варьируется от человека к человеку. Таким образом, модель также объясняет различия в риске заболеваний и других характеристиках пожилых людей. Второе исследование, также опубликованное сегодня в природа, исследует, как различные индивидуальные мутации драйвера влияют на скорость роста клеток с течением времени.

Доктор Эмили Митчелл, регистратор гематологии в больнице Адденбрука, аспирант Института Велкома Сэнгера и ведущий исследователь исследования, сказала: «Наши результаты показывают, что разнообразие стволовых клеток крови теряется в пожилом возрасте из-за положительного отбора более быстрорастущих клеток. клоны с мутациями драйвера. Эти клоны «превосходят» более медленно растущие. Во многих случаях это повышение приспособленности на уровне стволовых клеток, вероятно, обходится дорого — их способность производить функциональные зрелые клетки крови нарушена, что объясняет наблюдаемую возрастную потерю функции в системе крови».

Доктор Элиза Лауренти, доцент и член Королевского общества Wellcome сэр Генри Дейл в Кембриджском институте стволовых клеток Wellcome-MRC Кембриджского университета и старший научный сотрудник этого исследования, сказала: «Такие факторы, как хроническое воспаление, курение, инфекция и химиотерапия вызывает более ранний рост клонов с мутациями, вызывающими рак. Мы прогнозируем, что эти факторы также способствуют снижению разнообразия стволовых клеток крови, связанному со старением. Не исключено, что есть и факторы, которые могут замедлить этот процесс. Теперь у нас есть захватывающая задача выяснить, как эти недавно открытые мутации влияют на функцию крови у пожилых людей, чтобы мы могли узнать, как минимизировать риск заболевания и способствовать здоровому старению».

Доктор Питер Кэмпбелл, руководитель программы по изучению рака, старения и соматических мутаций в Институте Wellcome Sanger и старший научный сотрудник исследования, сказал: «Мы впервые показали, как неуклонно накапливающиеся мутации на протяжении всей жизни приводят к катастрофическим последствиям. и неизбежные изменения в популяциях клеток крови после 70 лет. Что очень интересно в этой модели, так это то, что она вполне может применяться и в других системах органов. Мы видим, что эти эгоистичные клоны с драйверными мутациями расширяются с возрастом во многих других тканях тела — мы знаем, что это может увеличить риск рака, но это также может способствовать другим функциональным изменениям, связанным со старением».

Это исследование финансировалось Wellcome и Фондом Уильяма Б. Харрисона.

Источник Истории:

Материалы предоставляемые Wellcome Trust Институт Сэнгера. Примечание. Содержимое может быть отредактировано для стиля и длины.

Справочник журнала:

1. Эмили Митчелл, Майкл Спенсер Чепмен, Николас Уильямс, Кевин Дж. Доусон, Николь Менде, Эмили Ф. Колдербэнк, Хюнчуль Юнг, Томас Митчелл, Тим Х. Х. Куренс, Дэвид Х. Спенсер, Хизер Мачадо, Генри Ли-Сикс, Меган Дэвис, Дэниэл Хейлер, Маргарет А. Фабр, Кришна Махбубани, Федерико Абаскаль, Алекс Каган, Джордж С. Вассилиу, Джоанна Бакстер, Иниго Мартинкорена, Майкл Р. Стрэттон, Дэвид Г. Кент, Кришна Чаттерджи, Курош Саеб Парси, Энтони Р. Грин, Джоти Нангалиа, Элиза Лауренти и Питер Дж. Кэмпбелл. Клональная динамика кроветворения на протяжении жизни человека. природа2022 DOI: 10.1038 / s41586-022-04786-й