Seit mehr als 20 Jahren verfolgen die Wissenschaftler, die diese Arbeit leiten, eine Möglichkeit, Zellen in verletztes Lungengewebe einzupflanzen, mit dem Ziel, die Atemwege oder Alveolen der Lunge zu regenerieren. Sie vermuteten, dass es für eine langlebige und funktionelle Transplantation wichtig sei, die Stamm- oder Vorläufer-„Kompartimente“ der Lunge, manchmal auch Stammzellnischen genannt, wiederherzustellen. Sie konzentrierten sich zunächst darauf, Methoden zu entwickeln, um jede Stamm- oder Vorläuferzelle der Lunge im Labor unter Verwendung pluripotenter Stammzellen zu manipulieren, und entwickelten dann Methoden zur Transplantation dieser Zellen in experimentelle Mausmodelle mit verletzter Lunge.

In ihrer Studie „Airway Stem Cell Reconstitution by Transplantation of Primary or Pluripotent Stem Cell-Derived Basal Cells“ konzentrieren sich die CReM-Forscher auf die Atemwege der Lunge. Diese Atemwege sind von einem Epithel ausgekleidet, das gut beschriebene Stammzellen, sogenannte „Basalzellen“, enthält, die für die lebenslange Aufrechterhaltung dieser Atemwege verantwortlich sind.

„Durch die Differenzierung von experimentellen Modell- und humanen pluripotenten Stammzellen in Atemwegsbasalzellen in der Laborschale konnten wir diese Zellen dann verwenden, um das Stammzellkompartiment der verletzten Modell-Atemwege in vivo (in lebendem Gewebe) wiederherzustellen.“ Dies führte zu einer lebenslangen Transplantation der manipulierten Basalzellen in einem immunkompetenten Modell. Da die Zellen als Basalzellen, die normalen Stammzellen der Atemwege, eingepflanzt wurden, waren sie in der Lage, sich selbst zu erneuern oder Kopien von sich selbst anzufertigen, indem sie sich teilten und auch andere Zelltypen entstehen ließen, die zusammen ein funktionsfähiges Atemwegsepithel bilden“, erklärte der korrespondierende Autor Darrell Kotton, MD, David C. Seldin Professor für Medizin an der Chobanian & Avedisian School of Medicine der Boston University und Direktor des CReM.

In ihrer zweiten Arbeit mit dem Titel „Durable alveolar engraftment of PSC-derived lung epithelial Cells into immunocompetent Mices“ zielten CReM-Forscher auf die Lungenbläschen, die sogenannten Alveolen. Kotton und sein Team entwickelten Methoden zur Transplantation manipulierter Zellen in die Alveolen, den Bereich der Lunge, der für den Gasaustausch verantwortlich ist. Die transplantierten Zellen bildeten beide Arten von Alveolarzellen, sogenannte Typ-1- und Typ-2-Pneumozyten. Da Typ-2-Pneumozyten ein Leben lang als Vorläufer der Lungenbläschen fungieren, stellte die Bildung neuer Typ-2-Pneumozyten aus ihren transplantierten gentechnisch veränderten Zellen sicher, dass sich die Zellen selbst erneuern und differenzieren, um die Lungenbläschen für lange Zeit zu erhalten.

Die Forscher glauben, dass die Rekonstitution von Lungenstamm- und Vorläuferzellen in den Atemwegen und Alveolen mithilfe von Zellen, die aus pluripotenten Stammzellen hergestellt wurden, eine wichtige Erkenntnis mit vielen Auswirkungen auf die zukünftige Behandlung von Lungenerkrankungen ist, die Verletzungen, Degeneration oder Mutationen mit sich bringen. „Da induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) durch eine Technologie namens Reprogrammierung aus dem Blut oder der Haut jedes Einzelnen erzeugt werden können, hoffen wir, dass diese Arbeit dazu beitragen wird, den Weg für die Entwicklung neuer Therapieansätze zu ebnen, bei denen iPSCs von jedem Patienten hergestellt werden können.“ Lungenerkrankung, die im Labor in Lungenstammzellen differenziert und zur Transplantation verwendet wird, um die gesunden Atemwege und das Alveolarepithelgewebe dauerhaft und funktionsfähig wiederherzustellen“, sagte Martin Ma, Erstautor der ersten Arbeit und BU MD/ Doktorand im Kotton-Labor.

Für diejenigen, die an genetischen Lungenerkrankungen wie Mukoviszidose und primärer Ziliardyskinesie leiden, ist es möglich, die iPSCs vor der Transplantation im Labor gentechnisch zu verändern, was bedeutet, dass die Genmutation der neu transplantierten Zellen korrigiert wurde und frei von Krankheiten sein sollte . „Da es sich bei diesen Zellen um die eigenen Zellen des Patienten handelt, die sich nur im korrigierten Gen unterscheiden, sollten sie theoretisch nach der Rücktransplantation in diesen Patienten nicht abgestoßen werden, wodurch jegliche Notwendigkeit einer Immunsuppression vermieden wird, wie wir in unseren beiden Nachweisen gezeigt haben.“ Konzept syngener Transplantationsstudien in immunkompetenten experimentellen Modellen“, fügte Michael Herriges, PhD, Erstautor der zweiten Arbeit und Postdoktorand im Kotton-Labor, hinzu.

Laut Kotton stellen diese Arbeiten den Höhepunkt von 20 Jahren Forschung dar. „Während die Behandlung von Lungenerkrankungen wie Emphysem, Lungenfibrose und COVID-19 noch viel mehr Forschung erfordern wird, hoffen wir, dass diejenigen mit Genmutationen, die die Atemwege oder Alveolen der Lunge schädigen, wie Kinder oder Erwachsene mit familiären Formen von Lungenerkrankungen, behandelt werden können.“ , könnten in Zukunft mit diesem Ansatz behandelbar sein.“