Durante mais de 20 anos, os cientistas que lideram este trabalho têm procurado uma forma de enxertar células em tecidos pulmonares lesionados com o objectivo de regenerar as vias respiratórias ou alvéolos pulmonares. Eles suspeitavam que, para que o enxerto fosse duradouro e funcional, seria importante reconstituir os “compartimentos” tronco ou progenitores do pulmão, também conhecidos como nichos de células-tronco. Eles se concentraram primeiro no desenvolvimento de métodos para a engenharia de cada uma das células-tronco ou progenitoras do pulmão em laboratório, usando células-tronco pluripotentes, e depois desenvolveram métodos para transplantar essas células em modelos experimentais de camundongos com pulmões lesionados.

Em seu estudo “Reconstituição de células-tronco das vias aéreas por transplante de células basais derivadas de células-tronco primárias ou pluripotentes”, os pesquisadores do CReM se concentram nas vias aéreas pulmonares. Essas vias aéreas são revestidas por um epitélio que possui células-tronco bem descritas, chamadas “células basais”, que são responsáveis ​​pela manutenção dessas vias aéreas ao longo da vida.

“Ao diferenciar o modelo experimental e as células-tronco pluripotentes humanas em células basais das vias aéreas na placa de laboratório, fomos então capazes de usar essas células para reconstituir o compartimento de células-tronco das vias aéreas modelo lesionadas in vivo (em tecido vivo). Isto resultou no enxerto vitalício das células basais projetadas em um modelo imunocompetente. Como as células enxertadas como células basais, as células-tronco normais das vias aéreas, elas foram capazes de se auto-renovar ou fazer cópias de si mesmas, dividindo-se e também dando origem a outros tipos de células que juntas formam um epitélio funcional das vias aéreas”, explicou o autor correspondente. Darrell Kotton, MD, professor de medicina David C. Seldin na Escola de Medicina Chobanian & Avedisian da Universidade de Boston e diretor do CReM.

Em seu segundo artigo, “Enxerto alveolar durável de células epiteliais pulmonares derivadas de PSC em camundongos imunocompetentes”, os pesquisadores do CReM tiveram como alvo os sacos de ar pulmonares, conhecidos como alvéolos. Kotton e sua equipe desenvolveram métodos para enxertar células modificadas nos alvéolos, a região do pulmão responsável pelas trocas gasosas. As células enxertadas formaram ambos os tipos de células alveolares, chamadas pneumócitos tipo 1 e tipo 2. Como os pneumócitos tipo 2 atuam como progenitores dos alvéolos pulmonares ao longo da vida, a formação de novos pneumócitos tipo 2 a partir de suas células transplantadas garantiu que as células se auto-renovassem e se diferenciassem para manter os alvéolos pulmonares por um longo tempo.

Os investigadores acreditam que a reconstituição de células estaminais e progenitoras pulmonares nas vias respiratórias e alvéolos utilizando células projetadas a partir de células estaminais pluripotentes é uma descoberta importante com muitas implicações para o tratamento futuro de doenças pulmonares que envolvem lesões, degeneração ou mutações. “Uma vez que as células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) podem ser geradas a partir do sangue ou da pele de qualquer indivíduo através de uma tecnologia chamada reprogramação, esperamos que este trabalho ajude a abrir caminho para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas onde as iPSCs possam ser feitas a partir de qualquer paciente com doença pulmonar, diferenciada em células-tronco pulmonares em laboratório e usada para transplante para reconstituir as vias aéreas saudáveis ​​e os tecidos epiteliais alveolares de uma forma que seja durável e funcional”, disse Martin Ma, primeiro autor do primeiro artigo e MD/ Doutorando no laboratório Kotton.

Para aqueles que sofrem de doenças pulmonares genéticas, como fibrose cística e discinesia ciliar primária, é possível editar o gene das iPSCs no laboratório antes do transplante, o que significa que as células recém-enxertadas terão sua mutação genética corrigida e deverão estar livres de doenças . “Como essas células serão do próprio paciente, diferindo apenas no gene corrigido, em tese não deveriam ser rejeitadas após o transplante de volta para aquele paciente, evitando assim qualquer necessidade de imunossupressão, como demonstramos em nossas duas provas de- conceito de estudos de transplante singênico em modelos experimentais imunocompetentes”, acrescentou Michael Herriges, PhD, primeiro autor do segundo artigo e pós-doutorado no laboratório Kotton.

Segundo Kotton, esses artigos representam o culminar de 20 anos de pesquisa. “Embora o tratamento de doenças pulmonares como enfisema, fibrose pulmonar e COVID-19 exija muito mais pesquisas, temos esperança de que aqueles com mutações genéticas que causam danos às vias aéreas ou alvéolos pulmonares, como crianças ou adultos com formas familiares de doença pulmonar , pode ser tratável no futuro com este tipo de abordagem.”