Lo studio, degli scienziati del Wellcome Sanger Institute, del Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute e dei collaboratori, è pubblicato oggi (1 giugno) sulla rivista Natura, e suggerisce una nuova teoria dell'invecchiamento.

Tutte le cellule umane acquisiscono cambiamenti genetici nel corso della vita, noti come mutazioni somatiche. È probabile che l'invecchiamento sia causato dall'accumulo di molteplici tipi di danni alle nostre cellule nel tempo, con una teoria secondo cui l'accumulo di mutazioni somatiche fa sì che le cellule perdano progressivamente la riserva funzionale. Tuttavia, al momento non è chiaro come un tale graduale accumulo di danno molecolare possa tradursi in un brusco deterioramento del funzionamento dei nostri organi dopo i 70 anni di età.

Per indagare su questo processo di invecchiamento, il team del Wellcome Sanger Institute, il Cambridge Istituto di cellule staminali e collaboratori hanno studiato la produzione di cellule del sangue dal midollo osseo, analizzando 10 individui di età compresa tra i neonati e gli anziani. Hanno sequenziato l'intero genoma di 3,579 cellule staminali del sangue, identificando tutte le mutazioni somatiche contenute in ciascuna cellula. Il team lo ha utilizzato per ricostruire gli "alberi genealogici" delle cellule staminali del sangue di ogni persona, mostrando, per la prima volta, una visione imparziale delle relazioni tra le cellule del sangue e di come queste relazioni cambiano nel corso della vita umana.

I ricercatori hanno scoperto che questi "alberi genealogici" sono cambiati radicalmente dopo i 70 anni di età. La produzione di cellule del sangue negli adulti di età inferiore ai 65 anni variava da 20,000 a 200,000 cellule staminali, ciascuna delle quali ha contribuito in quantità pressoché uguali. Al contrario, la produzione di sangue negli individui di età superiore ai 70 anni era molto diseguale. Una serie ridotta di cloni di cellule staminali espanse - da 10 a 20 - ha contribuito fino alla metà di tutta la produzione di sangue in ogni individuo anziano studiato. Queste cellule staminali altamente attive si erano progressivamente espanse di numero nel corso della vita di quella persona, a causa di un raro sottoinsieme di mutazioni somatiche note come "mutazioni del driver".

Questi risultati hanno portato il team a proporre un modello in cui i cambiamenti associati all'età nella produzione di sangue provengono da mutazioni somatiche che fanno sì che le cellule staminali "egoistiche" dominino il midollo osseo negli anziani. Questo modello, con l'introduzione costante di mutazioni driver che causano la crescita di cloni funzionalmente alterati nel corso di decenni, spiega il drammatico e inevitabile passaggio a una ridotta diversità delle popolazioni di cellule del sangue dopo i 70 anni. Quali cloni diventano dominanti varia da persona a persona, e quindi il modello spiega anche la variazione osservata nel rischio di malattia e altre caratteristiche negli anziani. Un secondo studio, pubblicato anche oggi in Natura, esplora come le diverse mutazioni del singolo driver influenzano i tassi di crescita cellulare nel tempo.

La dott.ssa Emily Mitchell, registrar di ematologia presso l'ospedale di Addenbrooke, dottoranda presso il Wellcome Sanger Institute e ricercatrice capo dello studio, ha dichiarato: "I nostri risultati mostrano che la diversità delle cellule staminali del sangue si perde in età avanzata a causa della selezione positiva di cellule staminali a crescita più rapida cloni con mutazioni driver. Questi cloni "superano" quelli a crescita più lenta. In molti casi questa maggiore forma fisica a livello di cellule staminali ha probabilmente un costo: la loro capacità di produrre globuli maturi funzionali è compromessa, spiegando così la perdita di funzionalità nel sistema sanguigno legata all'età osservata".

La dott.ssa Elisa Laurenti, Assistant Professor e Wellcome Royal Society Sir Henry Dale Fellow presso il Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute presso l'Università di Cambridge, e ricercatrice senior congiunta di questo studio, ha dichiarato: "Fattori come infiammazione cronica, fumo, infezioni e la chemioterapia causa una crescita precoce di cloni con mutazioni cancerogene. Prevediamo che questi fattori portino avanti anche il declino della diversità delle cellule staminali del sangue associata all'invecchiamento. È possibile che ci siano anche fattori che potrebbero rallentare questo processo. Ora abbiamo l'entusiasmante compito di capire come queste mutazioni scoperte di recente influenzino la funzione del sangue negli anziani, così possiamo imparare come ridurre al minimo il rischio di malattie e promuovere un invecchiamento sano".

Il dottor Peter Campbell, capo del programma Cancer, Aging and Somatic Mutation presso il Wellcome Sanger Institute, e ricercatore senior dello studio, ha dichiarato: “Abbiamo mostrato, per la prima volta, come il costante accumulo di mutazioni nel corso della vita porti a una catastrofe e l'inevitabile cambiamento nelle popolazioni di cellule del sangue dopo i 70 anni. La cosa super eccitante di questo modello è che potrebbe applicarsi anche ad altri sistemi di organi. Vediamo questi cloni egoisti con mutazioni del driver che si espandono con l'età in molti altri tessuti del corpo: sappiamo che questo può aumentare il rischio di cancro, ma potrebbe anche contribuire ad altri cambiamenti funzionali associati all'invecchiamento".

Questa ricerca è stata finanziata da Wellcome e dalla William B Harrison Foundation.

Storia Fonte:

Materiali fornito da Benvenuti Trust Sanger Institute. Nota: Il contenuto può essere modificato per lo stile e la lunghezza.

Riferimento della Gazzetta:

1. Emily Mitchell, Michael Spencer Chapman, Nicholas Williams, Kevin J. Dawson, Nicole Mende, Emily F. Calderbank, Hyunchul Jung, Thomas Mitchell, Tim HH Coorens, David H. Spencer, Heather Machado, Henry Lee-Six, Megan Davies, Daniel Hayler, Margarete A. Fabre, Krishnaa Mahbubani, Federico Abascal, Alex Cagan, George S. Vassiliou, Joanna Baxter, Inigo Martincorena, Michael R. Stratton, David G. Kent, Krishna Chatterjee, Kourosh Saeb Parsy, Anthony R. Green, Jyoti Nangalia, Elisa Laurenti e Peter J. Campbell. Dinamica clonale dell'ematopoiesi nel corso della vita umana. Natura, 2022 DOI: 10.1038 / s41586-022-04786-y