Maar er kan een andere, gepersonaliseerde optie aan de horizon zijn, volgens Xiaojun "Lance" Lian, universitair hoofddocent biomedische technologie en biologie aan Penn State. Voor het eerst hebben Lian en zijn team menselijke stamcellen omgezet in bètacellen die insuline kunnen produceren met slechts kleine moleculen in het laboratorium, waardoor het proces efficiënter en kosteneffectiever is geworden.

Stamcellen kunnen andere celtypen worden door signalen in hun omgeving, en sommige volwassen cellen kunnen terugkeren naar stamcellen - geïnduceerde pluripotentie. De onderzoekers ontdekten dat hun aanpak werkte voor menselijke embryonale en geïnduceerde pluripotente stamcellen, beide afgeleid van federaal goedgekeurde stamcellijnen. Volgens Lian zou de effectiviteit van hun aanpak de behoefte aan menselijke embryonale stamcellen in toekomstig werk kunnen verminderen of elimineren. Ze publiceerden hun resultaten vandaag (26 augustus) in Stamcelrapporten.

"Diabetes is een ernstige ziekte in de Verenigde Staten en over de hele wereld", zei Lian. “De eigen immuuncellen van de patiënt doden hun vermogen om insuline te produceren en hun glucosespiegels te reguleren. We dachten dat stamcellen het probleem mogelijk zouden kunnen oplossen en een persoon in staat zouden stellen zijn insuline- en glucosespiegels weer op de juiste manier te reguleren."

Stamcellen kunnen elk celtype worden door omgevingsfactoren of laboratoriuminterferentie. De truc, zei Lian, is het uitzoeken van de precieze voorwaarden om een ​​stamcel te laten zwaaien om een ​​functionerende versie van het gewenste celtype te worden.

"Als we stamcellen zouden kunnen omzetten in bètacellen van de pancreas en ze terug naar de patiënt zouden kunnen overbrengen, zou het mogelijk zijn diabetes te genezen," zei Lian. “Het is een moeilijke vraag. Wetenschappers proberen al meer dan 20 jaar de oplossing te vinden. Ons lab realiseerde zich dat we het anders moesten aanpakken.”

Bij eerdere pogingen gebruikten onderzoekers volgens Lian groeifactoren, of groepen eiwitten, om stamcellen te manipuleren tot verschillende celtypes. Groeifactoren zijn echter duur en onstabiel, wat resulteert in een kostbaar en inefficiënt productieproces.

"In 2012 ontdekte ons team een ​​volledig nieuwe moleculaire bemiddelaar die stamcellen kon differentiëren tot het mesoderm- of endodermstadium, wat ontwikkelingspunten zijn op weg naar volwassen cellen," zei Lian, en merkte op dat het proces gebruik maakte van kleine organische moleculen in plaats van dan grotere groeifactoren. "Deze kleine moleculen zijn veel goedkoper en veel stabieler dan groeifactoren, en we kunnen nog steeds het effect van de groeifactoren nabootsen om stamcellen te differentiëren tot een tussenstadium."

De kleine moleculen bevatten een chemische verbinding genaamd CHIR99021 (CHIR) en activeren de signaalroute genaamd Wnt, die de cel naar een van de tussenliggende typen leidt. Wanneer Wnt volledig is geactiveerd, wordt de cel een mesoderm en uiteindelijk een volwassen hartcel. Maar een kleinere dosis CHIR activeert de Wnt-route slechts gedeeltelijk, wat resulteert in een endodermcel die kan worden overgehaald in een volgroeide bètacel of levercel van de alvleesklier.

"Niemand anders heeft dit ontdekt omdat je de CHIR-concentratie nauwkeurig en zorgvuldig moet optimaliseren", zegt eerste auteur Yuqian Jiang, een doctoraalstudent biomedische technologie in het laboratorium van Lian. "We weten dat CHIR belangrijk is voor stamceldifferentiatie, maar anderen kunnen slechts één off-target concentratie van deze chemische stof testen en denken dat het helemaal niet werkt. We hebben alle mogelijke concentraties getest en de juiste gevonden om stamcellen te differentiëren tot endodermcellen.”

De onderzoekers doseerden cellen met toenemende concentraties CHIR. Ze ontdekten dat de laagste dosis niet genoeg was om de cellen om te zetten, terwijl de hogere doses de cellen volledig doodden. Bij de tweede en derde laagste dosis werd tot 87% van de stamcellen endodermcellen die verder konden worden geleid om bètacellen van de alvleesklier te worden.

"Bètaceldifferentiatie duurt ongeveer een maand, met de toevoeging van verschillende chemische cocktails die zijn vastgesteld door eerder onderzoek in verschillende stappen," zei Jiang. "Maar eerdere protocollen gebruikten groeifactoren om de stamcellen naar endodermcellen te brengen. Ons protocol elimineert die behoefte, waardoor de kosten worden bespaard en er toch een groot aantal cellen wordt gemaakt."

De onderzoekers testten de ontwikkelde bètacellen van de alvleesklier ook met glucose. De cellen produceerden insuline op basis van de glucose die in hun omgeving aanwezig is, wat hun functionaliteit aantoont, zei Lian. Om te voorkomen dat de lichamen van patiënten deze cellen doden - het eerste probleem voor mensen met type 1 diabetes - zijn de onderzoekers van plan om de gemanipuleerde stamcel-afgeleide bètacellen in te kapselen met biomateriaalpolymeren voordat ze worden getransplanteerd. Volgens Lian zou dit de cellen beschermen, terwijl ze toch hun omgeving kunnen voelen en de juiste insulinespiegels kunnen aanmaken.

"Onze aanpak stelt ons in staat om dezelfde goedkope chemische stof in verschillende doses te gebruiken om verschillende intermediaire celtypen te genereren, waarvan er één bètacellen van de alvleesklier kan worden," zei Lian. “We werken nu aan het optimaliseren van deze aanpak en het verplaatsen ervan naar klinische proeven, maar we hebben het harde werk gedaan om de kosten aanzienlijk te verlagen. Celtherapie is geweldig, maar niet iedereen kan het betalen. Ons doel is om het beschikbaar te maken voor iedereen die het nodig heeft.”

Lian is ook verbonden aan het Huck Institute of the Life Sciences.

"Toen ik Lance voor het eerst hoorde praten over wat hij probeerde te doen, stond ik versteld van zijn durf", zegt Andrew Read, directeur van de Huck Institutes of the Life Sciences. “Zijn werk belichaamt het soort wetenschap dat het spel volledig wil veranderen. Ik ben erg blij dat hij deze belangrijke mijlpaal heeft bereikt."

Andere bijdragen zijn onder meer de laboratoriumleden van Lian, Chuanxin Chen, die in 2018 afstudeerde en nu bij het Bioland Laboratory in China werkt, en Lauren N. Randolph, een postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling Biomedical Engineering en de Huck Institutes of the Life Sciences. Xin Zhang en Songtao Ye, bij de afdeling Scheikunde van het Eberly College of Science; en Xiaoping Bao, van de Davidson School of Chemical Engineering aan de Purdue University, droegen ook bij.

Het National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering van de National Institutes of Health, de National Science Foundation en Penn State ondersteunden dit werk.

Verhaal Bron:

Materialen door Penn State. Origineel geschreven door Ashley J. WennersHerron. Opmerking: inhoud kan worden bewerkt voor stijl en lengte.

Journal Reference:

1. Yuqian Jiang, Chuanxin Chen, Lauren N. Randolph, Songtao Ye, Xin Zhang, Xiaoping Bao, Xiaojun Lance Lian. Generatie van pancreatische voorlopers van menselijke pluripotente stamcellen door kleine moleculen. Stamcelrapporten, 2021, DOI: 10.1016 / j.stemcr.2021.07.021