Het menselijk hart begint zich ongeveer drie weken na de bevruchting te vormen. Dit plaatst de vroege fase van hartontwikkeling in een tijd waarin vrouwen zich vaak nog niet bewust zijn van hun zwangerschap. Dat is een van de redenen waarom we nog steeds weinig weten over veel details over hoe het hart wordt gevormd. Bevindingen uit dierstudies zijn niet volledig overdraagbaar op mensen. Een organoïde die bij TUM is ontwikkeld, kan nuttig zijn voor onderzoekers.

Een bal van 35,000 cellen

Het team dat samenwerkt met Alessandra Moretti, hoogleraar regeneratieve geneeskunde bij hart- en vaatziekten, heeft een methode ontwikkeld om een ​​soort "mini-hart" te maken met behulp van pluripotente stamcellen. In een centrifuge worden ongeveer 35,000 cellen tot een bol gesponnen. Gedurende een aantal weken worden volgens een vast protocol verschillende signaalmoleculen aan de celkweek toegevoegd. "Op deze manier bootsen we de signaalroutes in het lichaam na die het ontwikkelingsprogramma voor het hart regelen", legt Alessandra Moretti uit. De groep heeft zijn werk nu gepubliceerd in het tijdschrift Nature Biotechnology.

Allereerste "epicardioïden"

De resulterende organoïden hebben een diameter van ongeveer een halve millimeter. Hoewel ze geen bloed rondpompen, kunnen ze elektrisch worden gestimuleerd en kunnen ze samentrekken zoals menselijke hartkamers. Prof. Moretti en haar team zijn de eerste onderzoekers ter wereld die met succes een organoïde hebben gemaakt die zowel hartspiercellen (cardiomyocyten) als cellen van de buitenste laag van de hartwand (epicardium) bevat. In de jonge geschiedenis van hartorganoïden - de eerste werden beschreven in 2021 - hadden onderzoekers eerder alleen organoïden gemaakt met cardiomyocyten en cellen uit de binnenste laag van de hartwand (endocardium).

"Om te begrijpen hoe het hart wordt gevormd, zijn epicardiumcellen doorslaggevend", zegt Dr. Anna Meier, eerste auteur van de studie. “Uit deze cellen worden andere celtypen in het hart gevormd, bijvoorbeeld in verbindende weefsels en bloedvaten. Het epicardium speelt ook een zeer belangrijke rol bij het vormen van de hartkamers.” Het team heeft de nieuwe organoïden toepasselijk 'epicardioïden' genoemd.

Nieuw celtype ontdekt

Samen met de methode om de organoïden te produceren, heeft het team zijn eerste nieuwe ontdekkingen gerapporteerd. Door de analyse van individuele cellen hebben ze vastgesteld dat voorlopercellen van een type dat pas recentelijk bij muizen is ontdekt, rond de zevende dag van de ontwikkeling van de organoïde worden gevormd. Uit deze cellen wordt het epicardium gevormd. "We gaan ervan uit dat deze cellen ook in het menselijk lichaam voorkomen - al is het maar voor een paar dagen", zegt prof. Moretti.

Deze inzichten kunnen ook aanwijzingen geven waarom het foetale hart zichzelf kan herstellen, een vermogen dat bijna volledig afwezig is in het hart van een volwassen mens. Deze kennis kan helpen bij het vinden van nieuwe behandelmethoden voor hartaanvallen en andere aandoeningen.

Het produceren van "gepersonaliseerde organoïden"

Het team toonde ook aan dat de organoïden kunnen worden gebruikt om de ziekten van individuele patiënten te onderzoeken. Met behulp van pluripotente stamcellen van een patiënt die aan het Noonan-syndroom leed, produceerden de onderzoekers organoïden die de kenmerken van de aandoening in een petrischaal nabootsten. Het team is van plan om de komende maanden vergelijkbare gepersonaliseerde organoïden te gebruiken om andere aangeboren hartafwijkingen te onderzoeken.

Met de mogelijkheid om hartaandoeningen in organoïden na te bootsen, kunnen medicijnen in de toekomst rechtstreeks op hen worden getest. "Het is denkbaar dat dergelijke tests de behoefte aan dierproeven bij het ontwikkelen van medicijnen kunnen verminderen", zegt Alessandra Moretti.

Organoid-onderzoek is een belangrijk onderzoeksgebied bij TUM

De onderzoekers hebben een internationaal patent aangevraagd voor het proces van het maken van hartorganoïden. Het Epicardioid-model is een van de vele organoïde-projecten bij TUM. Bij het Centrum voor Organoïde Systemen zullen werkgroepen van verschillende vakgroepen en leerstoelen samenwerken. Ze zullen interdisciplinair onderzoek doen naar alvleesklier-, hersen- en hartorganoïden met state-of-the-art beeldvorming en cellulaire analyse om de vorming van organen, kanker en neurodegeneratieve ziekten te bestuderen en vooruitgang te boeken voor de geneeskunde met menselijke 3D-systemen.