Al meer dan twintig jaar streven de wetenschappers die dit werk leiden naar een manier om cellen in gewond longweefsel te implanteren met als doel de longluchtwegen of longblaasjes te regenereren. Ze vermoedden dat het voor een langdurige en functionele transplantatie belangrijk zou zijn om de stam- of voorlopercellen van de long, ook wel bekend als stamcelniches, te reconstrueren. Ze concentreerden zich eerst op het ontwikkelen van methoden voor het construeren van elk van de stam- of voorlopercellen van de long in het laboratorium met behulp van pluripotente stamcellen, en ontwikkelden vervolgens methoden voor het transplanteren van deze cellen in experimentele muismodellen met gewonde longen.

In hun studie ‘Airway Stem Cell Reconstitution by Transplantation of Primary or Pluripotent Stem Cell-Derived Basal Cells’ richten de CReM-onderzoekers zich op de longluchtwegen. Deze luchtwegen zijn bekleed met een epitheel dat goed beschreven stamcellen bevat, genaamd ‘basale cellen’, die verantwoordelijk zijn voor het in stand houden van deze luchtwegen gedurende het hele leven.

“Door experimenteel model en menselijke pluripotente stamcellen te differentiëren in basale luchtwegcellen in de laboratoriumschaal, konden we deze cellen vervolgens gebruiken om het stamcelcompartiment van de beschadigde modelluchtwegen in vivo (in levend weefsel) te reconstrueren. Dit resulteerde in levenslange implantatie van de gemanipuleerde basale cellen in een immunocompetent model. Omdat de cellen werden geënt als basale cellen, de normale stamcellen van de luchtwegen, waren ze in staat zichzelf te vernieuwen of kopieën van zichzelf te maken door zich te delen en ook andere celtypen te laten ontstaan ​​die samen een functioneel luchtwegepitheel vormen”, legt de corresponderende auteur uit. Darrell Kotton, MD, de David C. Seldin hoogleraar geneeskunde aan de Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine en directeur van de CReM.

In hun tweede artikel, “Duurzame alveolaire engraftment van PSC-afgeleide longepitheelcellen in immunocompetente muizen”, richtten CReM-onderzoekers zich op de longluchtzakken, bekend als longblaasjes. Kotton en zijn team ontwikkelden methoden voor het enten van gemanipuleerde cellen in de longblaasjes, het gebied van de long dat verantwoordelijk is voor de gasuitwisseling. De geënte cellen vormden beide typen alveolaire cellen, type 1- en type 2-pneumocyten genoemd. Omdat type 2-pneumocyten gedurende het hele leven als voorlopers van longblaasjes fungeren, zorgde het vormen van nieuwe type 2-pneumocyten uit hun getransplanteerde gemanipuleerde cellen ervoor dat de cellen zichzelf zouden vernieuwen en differentiëren om de longblaasjes lange tijd in stand te houden.

De onderzoekers geloven dat de reconstructie van longstam- en voorlopercellen in de luchtwegen en longblaasjes met behulp van cellen die zijn ontwikkeld uit pluripotente stamcellen een belangrijke bevinding is met veel implicaties voor de toekomstige behandeling van longziekten die letsel, degeneratie of mutaties met zich meebrengen. “Aangezien geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s) kunnen worden gegenereerd uit het bloed of de huid van elk individu via een technologie die herprogrammering wordt genoemd, hopen we dat dit werk zal helpen de weg te effenen voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen waarbij iPSC’s kunnen worden gemaakt van elke patiënt met longziekte, in het laboratorium gedifferentieerd tot longstamcellen en gebruikt voor transplantatie om de gezonde luchtwegen en alveolaire epitheelweefsels te reconstrueren op een manier die duurzaam en functioneel is”, zegt Martin Ma, eerste auteur van het eerste artikel en een BU MD/ PhD-student in het Kotton-lab.

Voor degenen die lijden aan genetische longziekten, zoals cystische fibrose en primaire ciliaire dyskinesie, is het mogelijk om de iPSC's voorafgaand aan de transplantatie in het laboratorium te bewerken. Dit betekent dat de genmutatie van de nieuw geënte cellen gecorrigeerd is en vrij van ziekten zou moeten zijn. . “Aangezien deze cellen de eigen cellen van de patiënt zullen zijn en alleen verschillen in het gecorrigeerde gen, mogen ze in theorie niet worden afgestoten na transplantatie terug in die patiënt, waardoor elke noodzaak voor immunosuppressie wordt vermeden, zoals we hebben aangetoond in onze twee proof-of- concept syngene transplantatiestudies in immunocompetente experimentele modellen”, voegde Michael Herriges, PhD, eerste auteur van het tweede artikel en een postdoctoraal fellow in het Kotton-lab toe.

Volgens Kotton vertegenwoordigen deze artikelen het resultaat van twintig jaar onderzoek. “Hoewel de behandeling van longziekten zoals emfyseem, longfibrose en COVID-20 nog veel meer onderzoek zal vergen, hebben we goede hoop dat mensen met genmutaties die schade aan de longluchtwegen of longblaasjes veroorzaken, zoals kinderen of volwassenen met familiale vormen van longziekte , zou in de toekomst met dit soort aanpak behandelbaar kunnen zijn.”